Science重磅∣首次人體臨床試驗(yàn)，限制飲食能延長(zhǎng)壽命

Science重磅∣首次人體臨床試驗(yàn)，限制飲食能延長(zhǎng)壽命

2022-02-11,，Science(IF=47.7)上發(fā)表,，限制熱量飲食，能延長(zhǎng)人類壽命,，這是首次人體臨床試驗(yàn)CALERIE的研究結(jié)果,。

2022-02-11，Science(IF=47.7)上發(fā)表,，限制熱量飲食,，能延長(zhǎng)人類壽命，這是首次人體臨床試驗(yàn)CALERIE的研究結(jié)果,。

通訊作者是耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Vishwa Deep Dixit教授,，研究領(lǐng)域是人體代謝和免疫系統(tǒng)之間的相互作用，尋找能控制炎癥和免疫功能障礙的治療靶點(diǎn),。

01 研究背景

大量的研究表明,，限制熱量飲食（caloric restriction，CR）,，能延緩多種動(dòng)物與年齡相關(guān)的炎癥疾病發(fā)生,，包括腫瘤,，從而延長(zhǎng)壽命，但大多都停留在動(dòng)物研究階段,，在人體上延長(zhǎng)壽命的效果還未可知,。

在許多動(dòng)物研究中，與正常飲食相比,，減少40%的飲食,，能延長(zhǎng)動(dòng)物壽命，但同時(shí)增加了病毒和寄生蟲感染的嚴(yán)重程度,，包括多種微生物敗血癥的死亡率,，這可能與免疫系統(tǒng)的損壞有關(guān)。

限制熱量飲食（節(jié)食）能延長(zhǎng)壽命,，有助于減肥,，但存在營(yíng)養(yǎng)不良，破壞免疫系統(tǒng),，增加疾病感染的風(fēng)險(xiǎn),，這把雙刃劍，如何“拿捏”,，才能更好的促進(jìn)人類健康,？

02 本研究發(fā)現(xiàn)

本研究通過(guò)一項(xiàng)長(zhǎng)期節(jié)食的人體臨床試驗(yàn)CALERIE-II（Comprehensive Assessment of Long-term Effects of Reducing Intake of Energy clinical trial）分析表明，健康人2 年內(nèi)約14%限制熱量飲食（CR）不會(huì)導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良,，并能改善免疫系統(tǒng)胸腺的生成,，減少與年齡相關(guān)的炎癥發(fā)生。

同時(shí),，本研究還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)關(guān)鍵的調(diào)控靶點(diǎn)：血小板活化因子乙酰水解酶 (PLA2G7),。減少PLA2G7基因表達(dá)，能降低小鼠與年齡相關(guān)炎癥的發(fā)生,，延長(zhǎng)健康壽命,。

03 本研究CALERIE 臨床試驗(yàn)簡(jiǎn)介

減少能量攝入長(zhǎng)期影響的綜合評(píng)估 (CALERIE) 臨床試驗(yàn)的目的，是測(cè)試 2 年限制熱量飲食（CR）對(duì)生理學(xué),、衰老生物標(biāo)志物和健康志愿者的健康期（health span）和壽命的預(yù)測(cè),。

基線（隨意狀態(tài)）的能量攝入通過(guò)借助雙重標(biāo)記的水，在兩個(gè)連續(xù) 14 天的每日總能量消耗（total daily energy expenditure,，TDEE）測(cè)量來(lái)評(píng)估,。使用攝入平衡法對(duì) 6 個(gè)月間隔內(nèi)的average % CR 進(jìn)行回顧性計(jì)算，該方法涉及使用雙標(biāo)水同時(shí)測(cè)量 TDEE 以及身體成分的變化,。

本研究的CALERIE臨床試驗(yàn),，在自由生活條件下，實(shí)現(xiàn)了人類在2年內(nèi)約 14% 的持續(xù)限制熱量飲食(CR),。

04 限制熱量飲食（CR）改善人類胸腺功能

胸腺的衰老先于其他器官的衰老,，其特征是胸腺脂質(zhì)積累增加，及T細(xì)胞增殖減少,。因此本研究使用磁共振成像 (MRI) 和信號(hào)偶聯(lián) T 細(xì)胞受體刪除環(huán)（signal-joint T cell receptor excision circles,，sjTRECs）的量化，研究限制熱量和不限制熱量的人的胸腺之間的功能差異,。

與基線相比,，持續(xù) 2 年的 CR 顯著（P < 0.05）增加了研究參與者的胸腺質(zhì)量（圖1B）以及總胸腺體積。

胸腺的磁共振成像 (MRI)

對(duì)參與者的外周血 CD4 T 細(xì)胞進(jìn)行了 RNA 測(cè)序,，以測(cè)量轉(zhuǎn)錄變化,。主成分分析（PCA）（圖1F）和多維尺度（MDS）分析顯示 CR 對(duì) CD4 T 細(xì)胞中的基因表達(dá)沒(méi)有影響。這些數(shù)據(jù)表明,，健康人 14% 的 CR 激活了一種組織保護(hù)性免疫代謝程序,，可以在不改變 CD4 T 細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組的情況下增強(qiáng)胸腺功能。

限制熱量飲食(CR)對(duì)CD4 T細(xì)胞的影響

限制熱量攝入,，不僅能使胸腺體積增加,，而且胸腺脂肪也減少了，而不限制熱量攝入組的胸腺功能體積沒(méi)有變化（圖1G）,。

限制熱量飲食(CR)對(duì)胸腺脂肪的影響

05 限制熱量飲食（CR）抗衰老免疫代謝檢查點(diǎn)（immunometabolic checkpoints）

人類2年的CR能調(diào)節(jié)營(yíng)養(yǎng)感應(yīng),、炎癥和長(zhǎng)壽有關(guān)的核心途徑（圖2C），例如：

增加線粒體生物合成和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR-α）驅(qū)動(dòng)的脂肪酸氧化,，包括增加胰島素信號(hào)成分的表達(dá)，表明胰島素敏感性增強(qiáng),。

上調(diào)單羧酸鹽如乳酸,、丙酮酸和酮體的質(zhì)子耦合轉(zhuǎn)運(yùn)

誘導(dǎo)人體脂肪組織中的 BMAL1 時(shí)鐘通路和 sumoylation,，這與介導(dǎo) CR 的一些長(zhǎng)壽效應(yīng)有關(guān),； 

降低先天免疫激活成分的表達(dá)，例如溶酶體中的抗原加工途徑,、補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)和非經(jīng)典核因子-κB 信號(hào)傳導(dǎo)；

降低細(xì)胞外基質(zhì)沉積成分的表達(dá),，這可能反映較低的炎癥； 

增加含有二甲基苯胺單加氧酶 2 (FMO-2) 的黃素的基因表達(dá),，該酶的活性增加與秀麗隱桿線蟲的壽命延長(zhǎng)有關(guān)。 

此外,，來(lái)自整個(gè)脂肪組織的 RNA 測(cè)序數(shù)據(jù)的反卷積揭示了一種抗炎組織反應(yīng),，同時(shí)巨噬細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄物減少,。

這些數(shù)據(jù)表明,，人類的CR引發(fā)了可能改善脂肪組織代謝的抗炎途徑,。

限制熱量飲食(CR)調(diào)節(jié)營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)、炎癥和長(zhǎng)壽有關(guān)的核心途徑

既然CR可降低炎癥,，研究人員使用脂肪組織 RNA 測(cè)序數(shù)據(jù)的生物信息學(xué)反卷積研究了CR對(duì)骨髓細(xì)胞中基因表達(dá)的影響,。限制熱量飲食(CR)后，骨髓細(xì)胞中的幾個(gè)促炎基因及未知功能的基因被特異性抑制（圖 2G）,，其中包括血小板活化因子乙酰水解酶 (PLA2G7),，是由巨噬細(xì)胞分泌。 

限制熱量飲食(CR),，能抑制多個(gè)基因表達(dá)(如PLA2G7)

06 PLA2G7基因敲除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

PLA2G7 可降解血小板激活因子并通過(guò)降解 OxPAPC來(lái)調(diào)節(jié)炎癥小體激活,，為了研究PLA2G7 的缺失是否會(huì)影響炎癥，進(jìn)行了PLA2G7基因敲除小鼠實(shí)驗(yàn),。

PLA2G7敲除小鼠能以正常的孟德爾頻率出生,，與對(duì)照相比，PLA2G7 缺陷型動(dòng)物能免受高脂飲食（HFD）誘導(dǎo)的體重增加和脂肪量增加,。此外,，與同窩對(duì)照相比，Pla2g7 KO 小鼠部分免受肝脂肪變性（圖3D）,。

PLA2G7能調(diào)節(jié)NLRP3炎癥小體的激活，而減少PLA2G7可以使小鼠免受炎癥的侵襲,。

小鼠肝臟免疫組化染色

24 個(gè)月大的 PLA2G7 缺陷小鼠（類似于約 70 歲的人類）具有更大的胸腺和更高的胸腺細(xì)胞豐度（圖4L）,，并且受到保護(hù)免受與年齡相關(guān)的胸腺退化（圖4M）。

敲除PLA2G7基因能防止胸腺萎縮及胸腺退化

人類限制熱量飲食(CR)引起的PLA2G7減少可能有助于更好的脂肪組織代謝,、降低炎癥和減少胸腺脂肪萎縮,。

07 總結(jié)

這項(xiàng)研究表明，持續(xù)的適度限制熱量（14%）,，能促進(jìn)免疫功能,、減少炎癥，延長(zhǎng)健康壽命,。并發(fā)現(xiàn)了PLA2G7是潛在的調(diào)控靶點(diǎn),，闡明了其調(diào)控的機(jī)制，奠定了理論基礎(chǔ),。

文章鏈接：

https://www.science.org/doi/full/10.1126/science.abg7292 

DOI: 10.1126/science.abg7292

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